A történet szerint egy olyan katonát alakítunk, akit a egy féreglyuk szippantott magába, miközben a Mother Base elpusztult, ahogy azt a Ground Zeros végén láthattuk. Hat hónappal az incidens után főhősünket egy rejtélyes szervezet a féreglyukon át egy alternatív világba küldi, itt kell a továbbiakban boldogulnia.
A Metal Gear Survive fontos részét képezi a túlélés, illetve a saját bázisunk fejlesztése. Állatokat vadászhatunk és nyersanyagokat gyűjthetünk, hogy aztán ezekből épületeket, fegyvereket vagy egyszerűen csak vacsorát gyártsunk. Amire mindenképp érdemes beruházni, az egy oxigénmaszk. A bázisunk körüli területet ugyanis mérgező gáz borítja, így nem árt egy ilyen kütyü, ha huzamosabb ideig életben akarunk maradni a távolabbi vidékeken is. Az egyszerűbb dolgok előállításával szabadon kísérletezhetünk, azonban a komolyabb felszerelés legyártásához már tervrajzokra lesz szükségünk, melyeket a többjátékos módból tudunk megszerezni.
Szintén fontos eleme a játéknak a bázisunk folyamatos bővítése. Ezt egyrészt úgy tudjuk kivitelezni, ha az összegyűjtött nyersanyagokból különféle épületeket húzunk fel, másrészt pedig a környéken talált túlélők begyűjtése is sokat segíthet. Nem árt azonban résen lenni, hiszen sosem tudhatjuk, mikor ront ránk a zombi szerű wanderer horda.
