A történet City 17-ben játszódik, ahová főhősünket és apját is áttelepítik a megszálló, idegen erők: itt kell majd kutatnunk, fejlesztenünk és megismernünk az ellenségünk gyenge pontjait, hogy egy nap esélyünk legyen felvenni a harcot a Combine megszálló erőivel.
A Half-Life: Alyx nem csak a Valve saját VR készülékével működik, hanem bármilyen SteamVR headsettel, azonban a stúdió természetesen a Valve Index használatát javasolja, mondván, a Half-Life: Alyx kezdetektől fogva erre a hardverre lett fejlesztve.
