A játékban két évvel a Human Revolution eseményei után, 2029-ben járunk, amikor is Adam Jensen, a főszereplőnk, az Interpol egy új, a terrorizmus megváltozott módszerei ellen küzdő Task Force 29 tagja, ám emberünk nem teljesen bízik meg bennük, így egy másik titkos társaságnak, a Juggernaut Collective-nek is dolgozik. A történt során főleg ez a két tábor fog feladatokkal ellátni, és igen, néha ütközni is fognak az érdekek, hogy a játékosokat döntéshelyzetbe kényszerítve formálni tudjuk az események menetét. A sztori az eredeti Deus Ex eddigi legközvetlenebb felvezetéseként szolgál, és illeszkedik a Human Revolutionben történtekhez, ám a mentéseket nem lehet áthozni, a fejlesztők választották ki, milyen befejezés szerint haladunk tovább, de igyekeznek a különböző finálék minél több elemét felhasználni. Természetesen a történetnek van személyes vonala is, ami Adam megváltásáról szól.
A játékmenet terén változatos környezeteket és sokkal okosabb, a szituációkra jobban reagáló, agresszívabb és jobban felszerelt ellenfeleket kapunk (több nővel is találkozhatunk majd). A missziókat úgy oldhatjuk meg, ahogy azt szeretnénk (az egyik megbízás felét akár át is lehet ugrani), teljesen észrevétlenül, lopakodva, vagy mindenkit szitává lőve, esetleg ezt a két lehetőségét kombinálva -- a bossharcokra ugyanez igaz, ezeket is a kedvünk szerint végezhetjük el. A missziókban segít, hogy ezúttal kétszer annyi fejlesztés közül választhatunk, amit Adamre aggathatunk: van, amivel a megjelölt ellenfelek mozgását követhetjük, egy másikkal a mentális állapotukat láthatjuk, hogy a beszélgetések során jó válaszokat adjunk, megint másikkal pedig nesztelenül szaladhatunk. Ehhez kapcsolódón a fegyverek használata is kibővült, és nem csak annyiban, hogy ezt a mechanizmust is csiszolták, hanem abban a tekintetben is, hogy bármikor, a harc hevében is válthatunk ezek között, kiválasztva milyen töltényt vagy optikát akarunk.
