Az Obsidian-féle Fallout 2280-ban, pár évvel a Fallout 3 és 200 évvel a nagy, USA kontra Kína háború eseményei után játszódik, mikor a futár főszereplőnket –- akinek a korát, nemét és képességeit mi határozzuk meg -- a sivatag közepén lelövik, elveszik az értékes, de számunkra ismeretlen tartalmú csomagját, és ott hagyják meghalni. Az útonállók azonban nem számoltak a sivatagot járó, az első trailerben is látott robotokkal, amik megtalálnak minket és elvisznek Mitchell doktorhoz, aki nagylelkűen meggyógyít.

A több tíz órásra becsült kalandunk jó részét a szállítmányunk utáni hajsza és az ismeretlen banditák kilétének felderítése teszi ki, de jó Fallout szokáshoz híven rengeteg izgalmas mellékküldetésre is számítanunk kell, melyek New Vegas -- a nukleáris holokauszt ellenére is -- élő és lélegző városában, illetve annak környékén játszódnak majd.

Pete Hines, a Bethesda vezérigazgatója az USA Today magazinnal készített interjújában kihangsúlyozta, hogy habár lesznek utalások a Fallout 3-ban történtekre, a New Vegas nem kapcsolódik egyik Fallout-játék eseményeihez sem, tehát aki most először hall a Fallout-szériáról, az is nyugodtan tehet egy próbát a tervek szerint még idén ősszel PC-re, Xbox 360-ra és PlayStation 3-ra megjelenő játékkal.