Új főszereplőnk Wild Bill Sherman CIA-ügynök, aki a kormány fontos és nagy hatalmú személyiségeinek szennyesét tisztítja. Parancsra hidegvérrel elteszi láb alól bármelyik pimaszkodó drogbárót vagy fegyverkereskedőt, ám az utolsó földi küldetése balul sült el, ugyanis ahelyett, hogy csak egy köztörvényes bűnözőt ölt volna meg, véletlenségből egy iskolabusznyi kisgyerekkel és önmagával is végzett, ám ő nem halt meg — legalábbis a szó klasszikus értelmében. A purgatóriumban, félúton a menny és a pokol között rekedt, ahol előbb csak az életért, de később már a két nagy hatalom, az ördög és Isten parancsára is harcolnia kell. A játék során szinte azonnal megkapjuk a Painkiller fegyvert, ami nagyon jó bajtársunk lesz kirepülő körpengéinek hála, de ha ez kevés volna a démoni teremtmények ellen, akkor az online kooperatív módban az egyik haverunk segítségével is irthatjuk a szörnyeket, sőt még egy multiplayer mód is helyet kapott a folytatásban.

A Painkiller: Resurrection névre keresztelt játékban a Homegrown Gamesnek hála a kissé öregecske PAIN Engine egy alapos ráncfelvarráson esett át, hogy a sorozat előző részeiben már bizonyított osztrák művész, Peter Siedl víziói a lehető legjobban mutassanak a monitorjainkon. Az év végén megjelenő játék csak PC-re fog elkészülni, de a készítők azt tervezik, hogy később egy Xbox 360-as kiadást is tető alá hoznak.