A Resident Evil 4 története szerint az Umbrella Corporationt már régen felszámolta az Egyesült Államok, Leon pedig nem a rendőrségnél, hanem az amerikai titkosszolgálatnál helyezkedett el, mint az elnök saját embere, akire az életét is hajlandó rábízni a világ talán legbefolyásosabb politikusa. Leon ennek megfelelő szintű feladatot kap a Resident Evil 4-ben: az elnök tinédzser lánya, Ashly eltűnt valahogy Spanyolországban, és Leonnak kell őt visszahoznia, lehetőleg azelőtt, hogy nemzetközi válsággá duzzadna a dolot.
Leon az észak-spanyol erdőségek mélyén aztán rálel az igazságra: egy vallási szekta rabolta el a lányt, melynek tagjai egy ősi idegen életformát imádnak istenükként. Az apró tojásokkal, véren át fertőző parazita mutációt okoz az alanyok testében, így a békés spanyol parasztok szadista gyilkosokká változtak tőle. Zombik helyett tehát fertőzöttekkel, kultistákkal, eszelős őrültekkel és mindenféle szörnyszülöttekkel kell felvennünk a harcot.
A Resident Evil 4-ben a játékmenet nem a korábbi részektől megszokott módon működik, hanem gyakorlatilag egy TPS akciójátékot kell elképzelnünk, amiben Leont irányítva, hátulnézetben lövöldözünk, védekezünk, vagy épp késelünk, miközben az ellenfelek lassan próbálnak bekeríteni minket. Aki agyatlan gyilkolászást vár azonban, rossz helyen keresgél: a Resident Evil 4 egy összetett, stratégiár igénylő játék,, amiben nemcsak a tárgymenedzsmentre, de időnként még a kiszabadított Ashlyre is oda kell figyelnünk.
A Resident Evil 4 GameCube-exkluzívként kezdte pályafutását 2005 januárjában. Később érkezett belőle egy kiváló PlayStation 2-es átirat, amit Xbox 360-on és PS3-on si elérhetővé tett a Capcom, 720p-s felbontásban. A PC-s verzió 2007-ben jelent meg és szó szerint tragikusan rossz volt, még egeret sem kezelt. Szerencsére 2014 tavaszán kiadtak egy Resident Evil 4 Ultimate HD Edition című, Steam-exkluzív változatot is, ami már új textúrákkal és számtalan grafikai extrával, na meg achievementekkel kényezteti a játékosokat. A Resident Evil 4 igazi remekmű, kár lenne kihagyni!
