Az új, önálló játék (tehát nem egy kiegészítőről van, ahogy azt korábban pletykálták) röviddel a S.T.A.L.K.E.R.: Shadow of Chernobyl cselekményei után veszi fel a fonalat, amikor a helyi kormány elhatározza, hogy elfoglalja a Zónát, ám a felderítésre küldött helikopterek mind egy szálig lezuhannak, így nekünk, mint az ukrán elhárítás tagjának, az lesz a feladatunk, hogy kiderítsünk, mi történt. Az utunk során ellátogatunk a valós fényképek alján lemodellezett Pripjaty városába, a Janov vasútállomásra, a Jupiter gyárba, Kopacsi falujába és még sok más helyszínre, hogy végrehajtsuk a küldetésünket, na meg, hogy a saját zsebünket is megtömjük a megannyi mellékküldetés során, amiket már egy új rendszer alakít ki számunkra.

A játék az X-Ray Engine 1.6-os verziójára támaszkodik, ami mondanom sem kell, élesebb textúrákat, részletesebb modelleket és megváltozott kezelőfelületet ígér, de a magától értetődő változtatások mellett más is érkezik. Az átalakított A-Life rendszer (ez gondoskodik az állatok és az NPC-k viselkedéséről) például az előző két játék leginkább kedvelt funkcióit kombinálja, a karakterünk álomra hajthatja fejét, a játék befejezése után freeplay módban tovább barangolhatunk Csernobil környéken, valamint ezentúl a Zónában tapasztalható káros sugárzás jelentősen változtathat a tájon, így nem meglepő, hogy új szörnyek (chimera és burer) jelentek meg, illetve a meglévők is másképp viselkednek.

A S.T.A.L.K.E.R.: Call of Pripyat valamikor ősszel fog megjelenni kizárólag PC-re.