A Fallout 4 egyik újítása, hogy a korábbi játékokkal ellentétben itt már a főszereplőnk beszél is, nem csak némaként áll a partnereivel szemben. A beszédhez azonban szinkronszínészek is kellenek, és most már tudjuk is, hogy kiket szerződtetett a Bethesda.
A játék női főszereplőjének hangját Courtenay Taylor kölcsönzi, akit korábban a Mass Effectben (Jack), a Knights of the Old Republicban (Juhani) és a Fallout: New Vegasban (Gloria Van Graff, Janet, Jas Wilkins) hallhattunk. Míg a férfi variáció Brian T. Delaney hangján szólal meg, aki eddig főleg mellékes szerepeket töltött be -- a Fallout 4 és a Halo 5 a két első olyan játék, amiben nevesített szerepe van.
